Scienziati, MD Rip Studio anti-clorochina pubblicato su The Lancet

Lettera aperta a MR Mehra, SS Desai, F Ruschitzka e AN Patel, autori di

"Idrossiclorochina o clorochina con o senza un macrolide per il trattamento di COVID-19: un'analisi del registro multinazionale". Lancetta. 2020, 22 maggio: S0140-6736 (20) 31180-6. doi: 10.1016 / S0140-6736 (20) 31180-6. PMID: 32450107

e a Richard Horton (editore di The Lancet).

Preoccupazioni per l'analisi statistica e l'integrità dei dati

Lo studio retrospettivo e osservazionale su 96,032 pazienti COVID-19 ospedalizzati provenienti da sei continenti ha riportato un aumento sostanziale della mortalità (~ 30% di morti in eccesso) e il verificarsi di aritmie cardiache associate all'uso dei farmaci 4-aminochinolina idrossiclorochina e clorochina. Questi risultati hanno avuto un impatto notevole sulla pratica e sulla ricerca della salute pubblica.

L'OMS ha messo in pausa il reclutamento nel braccio idrossiclorochina nel loro studio sulla SOLIDARIETA '. L'organismo di regolamentazione del Regno Unito, MHRA, ha richiesto la sospensione temporanea del reclutamento in tutti gli studi sull'idrossiclorochina nel Regno Unito (trattamento e prevenzione), e la Francia ha cambiato la sua raccomandazione nazionale sull'uso dell'idrossiclorochina nel trattamento COVID-19 e ha anche interrotto gli studi.

I titoli dei media successivi hanno suscitato notevole preoccupazione nei confronti dei partecipanti e dei pazienti arruolati in studi randomizzati controllati (RCT) che cercano di caratterizzare i potenziali benefici e rischi di questi farmaci nel trattamento e nella prevenzione delle infezioni da COVID-19. Vi è un accordo uniforme sulla necessità di RCT ben condotti per informare politiche e pratiche.

Questo impatto ha portato molti ricercatori in tutto il mondo a esaminare in dettaglio la pubblicazione in questione. Questo controllo ha sollevato preoccupazioni sia metodologiche che di integrità dei dati. Le principali preoccupazioni sono elencate come segue:

1. C'è stato un aggiustamento inadeguato per i confonditori noti e misurati (gravità della malattia, effetti temporali, effetti sul sito, dose utilizzata).

2. Gli autori non hanno aderito alle pratiche standard nella comunità dell'apprendimento automatico e delle statistiche. Non hanno rilasciato il loro codice o dati. Non vi è alcuna condivisione di dati / codice e dichiarazioni di disponibilità nel documento. La Lancetta era tra i molti firmatari del Wellcome dichiarazione sulla condivisione dei dati per gli studi COVID-19.

3. Non è stata effettuata alcuna revisione etica.

4. Non sono stati menzionati i paesi o gli ospedali che hanno contribuito alla fonte dei dati e non sono stati confermati i loro contributi. Una richiesta agli autori di informazioni sui centri che hanno contribuito è stata respinta.

5. I dati provenienti dall'Australia non sono compatibili con i rapporti del governo (troppi casi per soli cinque ospedali, più decessi in ospedale di quanti si siano verificati in tutto il paese durante il periodo di studio). Da allora Surgisphere (la società di dati) ha dichiarato che si trattava di un errore di classificazione di un ospedale asiatico. Ciò indica la necessità di ulteriori controlli degli errori in tutto il database.

6. I dati provenienti dall'Africa indicano che quasi il 25% di tutti i casi COVID-19 e il 40% di tutti i decessi nel continente si sono verificati in ospedali associati a Surgisphere che avevano una sofisticata registrazione elettronica dei dati dei pazienti e un monitoraggio dei pazienti in grado di rilevare e registrare "non sostenuti [ almeno 6 secondi] o tachicardia ventricolare sostenuta o fibrillazione ventricolare ". Sia il numero di casi e decessi, sia la raccolta dettagliata dei dati sembrano improbabili.

7. Varianti insolitamente piccole riportate nelle variabili di base, negli interventi e nei risultati tra i continenti (Tabella S3).

8. Dosi giornaliere medie di idrossiclorochina che sono 100 mg superiori alle raccomandazioni della FDA, mentre il 66% dei dati proviene da ospedali nordamericani.

9. Rapporti non plausibili tra clorochina e idrossiclorochina in alcuni continenti

10. È improbabile che siano rigorosi gli intervalli di confidenza del 95% riportati per i rapporti di rischio. Ad esempio, per i dati australiani ciò richiederebbe circa il doppio del numero di decessi registrati, come riportato nel documento.

I dati dei pazienti sono stati ottenuti attraverso cartelle cliniche elettroniche e sono conservati dalla società statunitense Surgisfera. In risposta a una richiesta di dati, il professor Mehra ha risposto; “I nostri accordi di condivisione dei dati con i vari governi, paesi e ospedali non ci consentono purtroppo di condividere i dati. "

Data l'enorme importanza e influenza di questi risultati, riteniamo indispensabile che:

1. La compagnia Surgisfera fornisce dettagli sulla provenienza dei dati. Come minimo, questo significa condividere i dati aggregati dei pazienti a livello di ospedale (per tutte le covariate e gli esiti)

2. La convalida indipendente dell'analisi viene eseguita da un gruppo convocato dall'Organizzazione mondiale della sanità o da almeno un'altra istituzione indipendente e rispettata. Ciò implicherebbe ulteriori analisi (ad esempio per determinare se esiste un effetto dose) per valutare la validità delle conclusioni

3. Vi è libero accesso a tutti gli accordi di condivisione dei dati sopra citati per garantire che, in ciascuna giurisdizione, tutti i dati estratti siano stati raccolti legalmente ed eticamente e gli aspetti della privacy del paziente siano rispettati

Ai fini della trasparenza, chiediamo anche a The Lancet di rendere apertamente disponibili i commenti sulla revisione paritaria che hanno portato all'accettazione di questo manoscritto per la pubblicazione.

Questa lettera aperta è firmata da clinici, ricercatori medici, statistici ed etici di tutto il mondo. L'elenco completo dei firmatari e delle affiliazioni è disponibile di seguito.

Elenco dei firmatari

Dott. James Watson (statistico, unità di ricerca sulla medicina tropicale di Mahidol Oxford, Tailandia) 1

1 Per la corrispondenza: james@tropmedres.ac

Professor Amanda Adler (Trialist & Clinician, Director of the Diabetes Trials Unit, UK)

Dr Ravi Amaravadi (Ricercatore, Università della Pennsylvania, USA)

Dott. Ambrose Agweyu (ricercatrice medica, KEMRI-Wellcome Trust Research Program, Kenya)

Professor Michael Avidan (Clinico, Washington University di St Louis, USA)

Professor Nicholas Anstey (Clinico, Menzies School of Health Research, Australia)

Dott. Yaseen Arabi (Clinica, King Saud Bin Abdulaziz University for Health Sciences, Arabia Saudita)

Dott.ssa Elizabeth Ashley (Clinica, Direttrice dell'Unità di ricerca di fiducia Lao-Oxford-Mahosot Hospital-Wellcome, Laos)

Professor Kevin Baird (ricercatore, capo dell'unità di ricerca clinica Eijkman-Oxford, Indonesia)

Professor Francois Balloux (Ricercatore, Direttore dell'UCL Genetics Institute, Regno Unito)

Dr Clifford George Banda (Clinico, Università di Cape Town, Sudafrica)

Dr Edwine Barasa (economista della salute, KEMRI-Wellcome Trust Research Program, Kenya)

Professoressa Karen Barnes (Farmacologia clinica, Università di Cape Town, Sudafrica)

Professor David Boulware (Researcher & Triallist, University of Minnesota, USA)

Professor Buddha Basnyat (medico, capo dell'unità di ricerca clinica dell'Università di Oxford - Nepal, Nepal)

Professor Philip Bejon (ricercatore medico, direttore del KEMRI-Wellcome Trust Research Program, Kenya)

Professor Mohammad Asim Beg (Clinico / Ricercatore, Università Aga Khan, Pakistan)

Professor Emmanuel Bottieau (Clinico, Istituto di medicina tropicale, Anversa, Belgio)

Dr Sabine Braat (Statistica, Università di Melbourne, Australia)

Professor Frank Brunkhorst (Clinico, Jena University Hospital, Germania)

Dr Todd Campbell Lee (Ricercatore, McGill University, Canada)

Professoressa Caroline Buckee (Epidemiologa, Harvard TH Chan School of Public Health, USA)

Dr James Callery (Clinico, Unità di ricerca sulla medicina tropicale di Mahidol Oxford, Tailandia)

Professor John Carlin (Statistico, Università di Melbourne e Murdoch Children's Research Institute, Australia)

Dr Nomathemba Chandiwana (Clinica di ricerca, Università di Witwatersrand, Sudafrica)

Dr Arjun Chandna (Clinica, Unità di ricerca medica di Oxford in Cambogia, Cambogia)

Professor Phaik Yeong Cheah (Etico / Farmacista, Unità di ricerca sulla medicina tropicale di Mahidol Oxford, Tailandia)

Professor Allen Cheng (Clinico, Monash University, Australia)

Professoressa Leonid Churilov (Statistica, Università di Melbourne, Australia)

Professor Ben Cooper (Epidemiologo, Università di Oxford, Regno Unito)

Dr Cintia Cruz (Pediatra Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Tailandia)

Professor Bart Currie (Direttore, HOT NORTH, Menzies School of Health Research, Australia)

Professoressa Joshua Davis (Clinica, Presidente dell'Australasian Society for Infectious Diseases, Australia)

Dr. Jeremy Day (Clinico, Unità di ricerca clinica dell'Università di Oxford, Vietnam)

Professor Nicholas Day (Clinico, Direttore dell'unità di ricerca sulla medicina tropicale di Mahidol Oxford, Tailandia)

Dr Hakim-Moulay Dehbi (Statistico, University College di Londra, Regno Unito)

Dr Justin Denholm (Clinico, Ricercatore, Etico, Doherty Institute, Australia)

Dr Lennie Derde (Intensivista / Ricercatrice, University Medical Center Utrecht, Paesi Bassi)

Professor Keertan Dheda (medico / ricercatore, Università di Cape Town e Groote Schuur Hospital, Sud Africa)

Dott. Mehul Dhorda (ricercatore clinico, unità di ricerca sulla medicina tropicale di Mahidol Oxford, Tailandia)

Professoressa Annane Djillali (Preside della Facoltà di Medicina, Simone Veil Université, Francia)

Professoressa Arjen Dondorp (Clinica, Unità di ricerca sulla medicina tropicale di Mahidol Oxford, Tailandia)

Dr Joseph Doyle (Clinico, Monash University e Burnet Institute, Australia)

Dr. Anthony Etyang (ricercatore medico, KEMRI-Wellcome Trust Research Program, Kenya)

Dr Caterina Fanello (Epidemiologa, Università di Oxford, Regno Unito)

Professor Neil Ferguson (Epidemiologo, Imperial College London, Regno Unito)

Professor Andrew Forbes (Statistico, Monash University, Melbourne, Australia)

Professor Oumar Gaye (Ricercatore clinico, Università Cheikh Anta Diop, Senegal)

Dott. Ronald Geskus (Responsabile statistico presso l'Unità di ricerca clinica dell'Università di Oxford, Vietnam)

Professor Dave Glidden (Biostatistica, Università della California, USA)

Professoressa Azra Ghani (Epidemiologa, Imperial College London, Regno Unito)

Prof. Philippe Guerin (Ricercatore medico, Università di Oxford, Regno Unito)

Dr. Raph Hamers (Clinico / Trialista, Unità di ricerca clinica Eijkman-Oxford, Indonesia)

Professor Peter Horby (Ricercatore clinico, Centro di medicina tropicale e salute globale, Università di Oxford)

Dr Jens-Ulrik Jensen (Clinico / Trialista, Università di Copenaghen, Danimarca)

Dr. Hilary Johnstone (medico di ricerca clinica, indipendente)

Professor Kevin Kain (Ricercatore clinico, Università di Toronto, Canada)

Dr Sharon Kaur (Etico, Università di Malaya, Malesia)

Dr Evelyne Kestelyn (Responsabile della sperimentazione clinica, Unità di ricerca clinica dell'Università di Oxford, Vietnam)

Dott. Tan Le Van (Ricercatrice medica, Unità di ricerca clinica dell'Università di Oxford, Vietnam)

Professoressa Katherine Lee (statistica, Università di Melbourne, Australia)

Professor Laurence Lovat (Direttore clinico del Wellcome EPSRC Center for Interventional & Surgical Sciences, UCL, UK)

Professoressa Kathryn Maitland (Clinica, Imperial College London / KEMRI Wellcome Trust Program, Kenya)

Dr Julie Marsh (Statistica, Telethon Kids Institute, Australia)

Professor John Marshall (Clinician / Researcher, University of Toronto, Canada)

Dr Gary Maartens (Clinico, Università di Cape Town, Sudafrica)

Professor Mayfong Mayxay (Clinico / Ricercatore, Unità di ricerca Trust Lao-Oxford-Mahosot Hospital-Wellcome, Laos)

Dr John McKinnon (Clinico / Ricercatore, Wayne State University, USA)

Dott.ssa Laura Merson (Ricercatrice clinica, Università di Oxford, Regno Unito)

Dr Alistair McLean (Ricercatore medico, Università di Oxford, Regno Unito)

Professor Ramani Moonesinghe (Ricercatore clinico, University College di Londra, Regno Unito)

Professoressa Bryan McVerry (ricercatrice medica, Università di Pittsburgh, USA)

Professor William Meurer (Clinico / Ricercatore medico, Università del Michigan, USA)

Dr Kerryn Moore (Epidemiologo, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Regno Unito)

Dr Rephaim Mpofu (Clinico, Università di Cape Town, Sudafrica)

Dott. Mavuto Mukaka (statistico, unità di ricerca sulla medicina tropicale di Mahidol Oxford, Tailandia)

Dr Srinivas Murthy (Ricercatore clinico, Università della Columbia Britannica, Canada)

Professor Kim Mulholland (Clinico, London School of Hygiene & Tropical Medicine, UK)

Professor Alistair Nichol (Ricercatore clinico, Monash University, Australia)

Professore Francois Nosten (Clinico, Direttore dell'unità di ricerca sulla malaria di Shoklo, Tailandia)

Dr Matthew O'Sullivan (Clinico, Westmead Hospital e Università di Sydney, Australia)

Professor Piero Olliaro (Ricercatore clinico, Università di Oxford, Regno Unito)

Professoressa Marie Onyamboko (Ricercatrice clinica, Kinshasa School of Public Health, RDC)

Dott. Marcin Osuchowski (Ricercatore medico, Istituto Ludwig Boltzmann, Austria)

Professoressa Catherine Orrell (Farmacologa clinica, Università di Cape Town, Sudafrica)

Professor Jean Bosco Ouedraogo (ricercatore medico, WWARN, Burkina Faso)

Dr Elaine Pascoe (Statistica, Università del Queensland, Australia)

Professor David Paterson (medico, direttore, UQ Center for Clinical Research, Australia)

Dr Kajaal Patel (Pediatra, Cambogia Oxford Medical Research Unit, Cambodia)

Dr Tom Parke (Statistico, Berry Consultants, Regno Unito)

Professor Philippe Parola (Ricercatore, Università di Aix-Marsiglia, Francia)

Professor Paul Newton (medico, University Oxford, UK)

Professor David Price (Statistico, Doherty Institute e Università di Melbourne, Australia)

Professor Richard Price (Clinico, Menzies School of Health Research, Australia)

Professor Sasithon Pukrittayakamee (Clinico, Università di Mahidol, Tailandia)

Dr Ben Saville (Statistico, Berry Consultants e Vanderbilt University)

Professor Jason Roberts (Farmacista / Clinico, Università del Queensland, Australia)

Professor Stephen Rogerson (Clinico, Università di Melbourne, Australia)

Professoressa Kathy Rowan (ricercatrice, direttrice dell'Unità di prove cliniche ICNARC, Regno Unito)

Dr William Schilling (Clinico, Unità di ricerca sulla medicina tropicale di Mahidol Oxford, Tailandia)

Dr Anuraj Shankar (Clinico / Trialista, Unità di ricerca clinica Eijkman-Oxford, Indonesia)

Professor Sanjib Kumar Sharma (Clinico, Koirala Institute of Health Sciences, Nepal)

Professoressa Julie Simpson (statistica, Università di Melbourne, Australia)

Professor Frank Smithuis (ricercatore clinico, direttore dell'unità di ricerca tropicale di Myanmar Oxford, Myanmar)

Dott. Tim Spelman (Statistico, Burnet Institute, Australia)

Dr Kasia Stepniewska (Statistica, Università di Oxford, Regno Unito)

Dr Nathalie Strub Wourgaft (Clinica, Farmaci per le malattie trascurate iniziativa, Svizzera)

Dr Aimee Taylor (Statistico, Harvard TH Chan School of Public Health, USA)

Dott. Walter Taylor (Clinico, Unità di ricerca sulla medicina tropicale di Mahidol Oxford, Tailandia)

Professor Guy Thwaites (Clinico, Direttore dell'unità di ricerca clinica dell'Università di Oxford, Vietnam)

Professoressa Tran Tinh Hien (Clinica, Unità di ricerca clinica di Oxford, Vietnam)

Professor Steven Tong (Clinico, Università di Melbourne, Australia)

Professor Paul Turner (Clinico / Ricercatore, Direttore della Cambogia Oxford Medical Research Unit, Cambogia)

Professor Ross Upshur (Capo della divisione di Clinical Public Health, Università di Toronto, Canada)

Professor Rogier van Doorn (Microbiologo clinico, Università di Oxford, Regno Unito)

Professoressa Nicholas White (Clinica, Unità di ricerca sulla medicina tropicale di Mahidol Oxford, Tailandia)

Professor Thomas Williams (Clinico, KEMRI-Wellcome Trust Research Program, Kenya)

Professor Chris Woods (Ricercatore, Duke University, USA)

Dott.ssa Sophie Yacoub (Clinica, Unità di ricerca clinica dell'Università di Oxford, Vietnam) Professore Marcus Zervos (Ricercatore, Facoltà di medicina della Wayne State University, USA)

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